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Durante muitos anos, os métodos de tipificação do sistema HLA basearam-se em sorologia. Muitos laboratórios ainda utilizam esses métodos. No entanto, os métodos moleculares, devido a sua eficácia e sensibilidade, têm sido largamente utilizados nos laboratórios de histocompatibilidade e pesquisa.
A tipificação molecular do sistema HLA, para definição em alta resolução dos alelos presentes em cada indivíduo, baseia-se na detecção das variações de nucleotídios nos éxons de cada um dos loci relevantes.